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在糖尿病治療領(lǐng)域內(nèi)有著這樣一種降糖藥——二甲雙胍，它不僅是目前使用最廣泛、最經(jīng)典的口服降糖藥。近些年來，我們驚訝的發(fā)現(xiàn)這種降糖藥竟然還擁有抗癌、抗衰老等等神奇的功能。

近日，發(fā)表在《OncoImmunology》（腫瘤免疫學(xué)）上的一項研究就為我們?nèi)�面概述�?strong style="margin:0px;padding:0px;max-width:100%;box-sizing:border-box;word-wrap:break-word !important;">二甲雙胍是怎樣攜手免疫細胞對抗癌癥的：

早在10年前，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以提高T細胞的功能，它通過抑制mTORC1的信號傳遞增加記憶T細胞的數(shù)量并促進癌細胞的凋亡。因此，二甲雙胍也被認為可以提高疫苗接種的質(zhì)量和有效率。

二甲雙胍

一般來說，當T細胞攻擊癌細胞的能力，即分泌細胞因子的功能逐漸喪失時，T細胞就將逐步免疫衰竭并死亡。而科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍就能逆轉(zhuǎn)這個現(xiàn)象！

二甲雙胍可以將T細胞從凋亡的狀態(tài)中起死回生，一步步恢復(fù)原先分泌細胞因子的功能，并幫助T細胞來到腫瘤細胞身邊，殺死腫瘤細胞。在白血病、黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌、腸癌以及乳腺癌中都觀察到了二甲雙胍可以顯著的增加T細胞的能力。

腫瘤微環(huán)境就像是腫瘤組織的“萬里長城”，阻斷著其他細胞對癌細胞的進攻。但是在這個圍墻中，不僅有癌細胞自己、還有與癌細胞“狼狽為奸”的巨噬細胞、樹突狀細胞、免疫抑制細胞，還有嘗試攻擊癌細胞的免疫細胞。

被癌細胞“策反”的巨噬細胞不僅會損害正常T細胞的功能，自身還會“變身”成另一種激活的M2表型，促進腫瘤組織周圍的血管生成，幫助腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。但是科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍就可以阻止這個過程，抑制巨噬細胞的分化預(yù)防腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。

癌細胞的代謝變化與致癌和抑癌通路的異常密切相關(guān)，而這些都有助于PD-L1的表達。先前我們就發(fā)現(xiàn)，在癌細胞的PI3K-AKT-mTOR代謝途徑中，癌細胞通過促進各種營養(yǎng)物質(zhì)的攝取和利用，以及通過促進PD-L1在腫瘤細胞的高表達來形成對免疫細胞的免疫逃逸。

近年來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過癌細胞內(nèi)的相關(guān)蛋白降解而降低PD-L1的穩(wěn)定性和膜定位，阻止癌細胞的PD-L1表達。同時，這一過程也可以增強細胞毒性T細胞對癌細胞的殺傷性。在以往的乳腺癌實驗中，也顯示經(jīng)過二甲雙胍的乳腺癌細胞的PD-L1表達水平明顯降低。

人體的腸道內(nèi)大約寄生著10萬億個細菌，這些菌群不僅可以合成人體所需的維生素等營養(yǎng)物質(zhì)，最早在之前研究就發(fā)現(xiàn)這些居住在腸道內(nèi)的微生物還參與了免疫調(diào)節(jié)，具有抗腫瘤的作用。

而最近，科學(xué)家們更是發(fā)現(xiàn)這些腸道菌群可以影響免疫檢查點抑制劑的療效。可以通過改變晚期癌癥患者體內(nèi)的腸道菌群來提高T細胞對癌細胞的浸潤以及PD-1藥物的療效。

另一方面，我們逐漸發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作為降糖藥其中關(guān)鍵的一步就是通過調(diào)節(jié)腸道菌群來調(diào)節(jié)血糖。不僅如此，在二甲雙胍調(diào)節(jié)腸道菌群時產(chǎn)生的一些物質(zhì)正好可以促進T細胞的作用并且減輕炎癥反應(yīng)。

被稱為“神藥”的二甲雙胍可以通過各個方面，提高免疫細胞的功能，阻止癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移。

在一項惡性黑色素瘤患者的試驗中，無論是在單獨使用PD-1抑制劑或者CTLA-4或者兩者聯(lián)合使用的患者中，聯(lián)合使用二甲雙胍的患者在客觀緩解率、疾病控制率以及無進展生存率方面都明顯提高。

在頭頸部鱗狀細胞癌、晚期非小細胞肺癌中也都看到了類似了療效：經(jīng)過二甲雙胍的治療，T細胞的功能和腫瘤清除率都明顯提高。

目前，二甲雙胍聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的大規(guī)模臨床試驗也正在進行中。未來，二甲雙胍將有望成為癌癥免疫治療的常規(guī)輔助用藥。